引言
艰难梭菌（Clostridioides difficile，曾用名 Clostridium difficile ）是一种革兰氏阳性、产芽孢的厌氧细菌，可引发严重的结肠炎和腹泻。艰难梭菌感染（Clostridioides difficile infection，CDI）是医疗保健相关腹泻的主要原因，也是社区相关腹泻的主要病因之一。2017 年美国约有 36.5 万人受其影响，约 25% 首次发作 CDI 的患者会发展为复发性 CDI，每年直接医疗成本约 28 亿美元。老年人（65 岁及以上）是 CDI 的高危人群，其发病率约为每 10 万人中有 500 例，远高于所有成年人的每 10 万人 90 例。鉴于美国人口老龄化以及该感染带来的高发病率、死亡率和经济成本，了解 CDI 对老年人群的影响十分重要。
危险因素
年龄因素：高龄是 CDI 重要且公认的危险因素。研究发现，老年患者 CDI 的初始发病率和复发率更高。2015 年一项荟萃分析表明，年龄 > 65 岁是 CDI 最常见的独立危险因素。而且老年 CDI 患者更易出现严重疾病、治疗反应不佳和高死亡率。
免疫衰老（Immunosenescence）：免疫衰老指免疫系统的先天和适应性成分随年龄增长而衰退。衰老会影响肠道黏膜屏障功能，降低抗原特异性黏膜免疫反应，减少肠道干细胞数量和功能，增加肠道通透性，导致微生物群失调。老年人肠道微生物群多样性降低，有益共生菌如拟杆菌属（Bacteroides ）和双歧杆菌属（Bifidobacteria ）丰度减少，抗生素使用会进一步破坏微生物群，增加 CDI 风险。
抗生素使用：抗生素使用是 CDI 最常见的危险因素之一。广谱抗生素破坏正常肠道菌群，使艰难梭菌得以定植致病。老年患者因感染风险高和医疗暴露多，更易使用抗生素。同时，老年患者生理反应改变、体温调节变化和病史采集困难，导致诊断不确定性增加，进而增加抗生素使用，提高 CDI 风险。
质子泵抑制剂（PPIs）：质子泵抑制剂在美国常用，近一半处方用于 65 岁及以上患者，其使用是 CDI 的危险因素。2017 年发表于《美国医学会杂志内科学》的一项荟萃分析发现，使用 PPIs 会增加复发性 CDI（rCDI）风险，其他研究也证实其与初始和 rCDI 以及艰难梭菌定植风险增加有关。
住院因素：近期和长期住院是 CDI 的主要危险因素。住院患者多为老年人，合并症多，易接触抗生素和被艰难梭菌污染的环境。研究表明，长期住院与 rCDI 相关。过去医院获得性 CDI 占多数，近年来社区获得性 CDI 增加，医院获得性 CDI 略有下降，这可能与感染预防措施和抗生素管理改善有关。
其他因素：炎症性肠病（IBD）患者因结肠炎症和免疫抑制药物使用，CDI 和艰难梭菌定植风险高。居住在长期护理机构的老年人，由于居住环境紧密，易传播疾病。认知和功能状态下降的患者、癌症患者、慢性肾病患者、人类免疫缺陷病毒感染者以及接受实体器官和造血干细胞移植的患者，CDI 风险也较高。
临床表现
CDI 的症状多样，从无症状定植，到轻度腹泻，再到暴发性、可能致命的假膜性结肠炎。虽然老年和年轻患者的临床表现相似，但老年患者更易出现严重 CDI。而且老年患者活动能力下降，CDI 对其生活质量影响更大。典型症状为不同程度的腹泻、腹部压痛，粪便可能含黏液，潜血可能存在，但黑便和血便少见。患者可能出现白细胞增多和肾衰竭，这是疾病严重程度的指标。白细胞计数 > 15,000 cells/mL 或肌酐水平 > 1.5 mg/dL 与严重 CDI 相关，但一项研究发现这些标准在识别低风险患者方面可能更合适。少数患者会发展为暴发性 CDI，发病率为 3 - 5%，症状包括低血压、乳酸升高，影像学可见炎症和穿孔表现，死亡率约 50%。
诊断
对于 24 小时内出现 3 次或更多次稀便且有上述风险因素、无其他腹泻原因的患者，应考虑 CDI 诊断。目前推荐采用两步法诊断，首先用高灵敏度检测方法进行筛查，如毒素基因聚合酶链反应（PCR）或艰难梭菌谷氨酸脱氢酶（GDH）酶免疫测定，筛查阳性后用高特异性的毒素 A 和 B 酶免疫测定进行确认。检测结果不一致可能表明是定植而非产毒素细菌的活动性感染，需结合临床情况判断是否治疗。放射影像学虽不能诊断 CDI，但可用于评估病情严重程度，排除肠道穿孔等并发症。内镜检查对复杂 CDI 患者有用，对于症状典型但检测结果阴性、对抗生素治疗无反应或怀疑其他诊断的患者，可行乙状结肠镜检查。CDI 的特征性表现是假膜性结肠炎，但其他疾病也可能出现类似表现，且并非所有 CDI 患者内镜下都有假膜。
管理和治疗
首次发作的 CDI：对于首次发作的非严重 CDI，胃肠病学和传染病学会支持使用两种对艰难梭菌有效的非吸收性口服抗生素。美国胃肠病协会（AGA）推荐口服万古霉素 125 mg，每日 4 次，共 10 天；或口服非达霉素 200 mg，每日 2 次，共 10 天。美国感染病学会（IDSA）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA）推荐非达霉素优于标准疗程的口服万古霉素，但万古霉素仍是可接受的替代药物。若无法获得非达霉素和万古霉素，可使用口服甲硝唑 500 mg，每日 3 次，共 10 - 14 天。非达霉素在症状缓解和减少艰难梭菌环境污染方面更有效，但前期费用可能较高。多项研究表明，总体而言，非达霉素治疗首次发作的 CDI 更具成本效益。严重或暴发性 CDI 应采用口服万古霉素 500 mg，每日 4 次，联合静脉注射甲硝唑 500 mg，每日 3 次，并进行紧急手术评估。若出现肠梗阻，应直肠给予万古霉素。
复发性 CDI 发作（rCDI）：rCDI 指在先前发作 CDI 的 8 周内再次发作，可能是先前菌株复发或不同菌株再感染。约四分之一首次发作 CDI 的患者会发展为 rCDI，且每次感染后复发风险增加。65 岁及以上老年患者占所有 CDI 复发的近 72%，占所有 CDI 死亡的 83%。根据 2021 年 IDSA 指南，首次复发的 CDI 推荐使用非达霉素 200 mg，每日 2 次，共 10 天；或延长给药方案，即 200 mg，每日 2 次，共 5 天，然后隔日 1 次，共 20 天。也可采用口服万古霉素的逐渐减量和脉冲给药方案，或口服万古霉素 125 mg，每日 4 次，共 10 天。后续复发的 CDI，IDSA 推荐使用与首次复发相同的非达霉素方案、口服万古霉素的逐渐减量和脉冲给药方案，或口服万古霉素 125 mg，每日 4 次，共 10 天，随后口服利福昔明 400 mg，每日 3 次，共 20 天。除了万古霉素和非达霉素，利福昔明和替加环素等抗生素也被用于非标签治疗 CDI，但 ACG 不推荐常规使用替加环素。
生物治疗：贝佐妥单抗（Bezlotoxumab）是一种针对艰难梭菌毒素 B 的单克隆抗体，FDA 已批准其用于高风险成年人复发性 CDI 的二级预防。多项研究表明，贝佐妥单抗可显著降低 rCDI 发生率，减少医院再入院率，但在治疗有心脏疾病的患者时应谨慎。粪便微生物群移植（Fecal Microbiota Transplant，FMT）是预防 rCDI 的创新有效疗法，也可用于治疗对抗生素耐药的严重和暴发性 CDI。ACG 和 IDSA/SHEA 推荐对多次复发和难治性 CDI 患者使用 FMT。FMT 通过将健康人粪便中的细菌转移到患者胃肠道，可改善肠道微生物群失调，增加微生物多样性和定植抗性。随机对照试验显示，FMT 治疗 CDI 的治愈率约为 90%，且 6 个月后仍有持久疗效。两项 FDA 批准的用于预防 CDI 的活体生物治疗产品（Live Biotherapeutic Products，LBPs）包括 RBX2660 和 SER-109，它们在成分、给药途径和疗效上有所不同，但都能有效预防 rCDI。
手术治疗：对于出现 CDI 危及生命并发症（如中毒性巨结肠、穿孔出血性暴发性感染）或对药物治疗无效的患者，应进行手术治疗。手术方式包括全腹结肠切除术（Total Abdominal Colectomy，TAC）加末端回肠造口术和直肠残端吻合术，或转流性回肠造口术（Diverting Loop Ileostomy，DLI）加顺行结肠灌洗和腔内万古霉素治疗。对于老年高风险患者，DLI 可能比 TAC 有更好的预后，死亡率更低。
预防复发性 CDI：对于有全身抗菌药物使用且有复发感染风险的患者，如 65 岁及以上老年人、免疫功能严重受损者、近期因严重 CDI 住院者，ACG 指南建议考虑口服万古霉素进行预防。对于有 rCDI 病史且需要长期预防的患者，如需要持续或频繁使用抗生素、不适合 FMT 或 FMT 后复发的患者，有证据表明口服万古霉素 125 mg 每日一次可用于一级和二级预防。
饮食调整：饮食调整在 CDI 管理和预防中的作用受到越来越多关注。富含纤维的饮食可对肠道微生物群产生积极影响，一些临床前模型支持使用可发酵纤维如菊粉或果胶触发对 CDI 的保护性免疫反应。益生菌是指生活在胃肠道内、对宿主有益的非致病细菌，但根据最新 ACG 指南，不推荐使用益生菌预防正在接受抗生素治疗或 rCDI 患者的 CDI。不过，有研究表明在使用抗生素时同时使用益生菌可降低住院成年人 CDI 风险，仍需进一步研究确定最佳益生菌剂量、种类和配方。
讨论和结论
艰难梭菌是医疗保健和社区相关腹泻的主要原因，对老年人群影响尤为严重。CDI 的风险因素众多，包括抗生素使用、住院、PPI 使用、免疫衰老等。CDI 的诊断采用两步法，治疗方案根据疾病严重程度和发作次数而定。首次发作的非严重 CDI 可使用口服万古霉素或非达霉素，rCDI 则需采用不同抗生素方案，还可考虑生物治疗和 FMT。对于出现严重并发症的患者，手术是重要的治疗手段。预防措施对降低老年人群 CDI 负担至关重要。医疗保健提供者和公共卫生机构需进一步努力和研究，以减轻老年人群 CDI 的负担。
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